肝癌术后复发率高和总生存期短是长期困扰我国临床的一大难题，随着近两年来肝癌领域新药问世和技术飞速发展，我们是否有了更好的防治策略呢？2020年第四届长三角肝病高峰论坛暨肝脏肿瘤多学科诊治学术研讨会上，海军军医大学附属第三医院肝外二科王葵教授应邀就“肝癌复发防治的策略和实践”进行主题报告。《国际肝病》特此报道，将精彩内容分享如下。 肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，而我国是肝癌高发地区，每年新发病例数及死亡人数占全球的50%左右，其发病率（18.3/10万）和死亡率（17.1/10万）居高不下。手术切除仍是目前HCC的最主要治疗手段，国内外HCC诊疗指南中对于推荐手术治疗的疾病分期有所不同。 欧美国家主要依据巴塞罗那分期进行HCC诊疗，该分期仅建议BCLC-A期即单个病灶患者接受手术治疗；而《中国原发性肝癌诊疗规范》建议从Ia到IIIa期的部分患者均有手术适应证，即我国HCC的手术指征扩展至BCLC-B和C期。 中国HCC患者存在中晚期患者占多数，术后复发率高及总生存期（OS）短的特点，抗复发治疗成为改善HCC患者外科治疗生存预后的关键。 目前对于HCC根治性手术后的辅助治疗，主要学术组织指南中尚无统一、明确的推荐。2018年EASL发布的肝细胞癌临床实践指南明确指出，因为尚无明确改善患者预后的临床研究数据支持，新辅助与辅助治疗均不推荐；而国内CSCO指南推荐个体化应用抗病毒治疗对肝炎病毒导致的HCC具有潜在获益，可能减少术后复发。因此，关于HCC术后抗复发治疗的研究也呈现逐步增长的趋势。现阶段推荐的治疗方式有： 1、肝动脉化疗栓塞（TACE）可能降低部分HCC患者术后复发率 TACE治疗在术后辅助抗复发治疗中的应用仍有争议，但是目前大多数学者同意对具有高危因素的患者施行术后辅助性TACE。来自我们中心2016年的一项回顾性分析发现显示，MVI阳性的HCC患者术后TACE组1、2、3、5年的无病生存（DFS）（P=0.012）与OS（P=0.006）均显著优于对照组。现阶段部分指南推荐TACE治疗作为HCC术后的辅助治疗，主要集中在国内的治疗指南。中国指南的推荐是基于前瞻性、小样本量的II期研究或回顾性研究。缺乏高质量的证据可能是中国指南与全球指南之间就TACE辅助治疗的推荐存在差异的原因。 2、抗病毒治疗可以降低病毒相关性HCC术后复发率 HBV DNA水平是预测HCC术后复发的独立危险因素之一，因此抗病毒治疗有可能是预防HCC术后复发的一项重要措施。来自我们中心2016年的一项前瞻性、单中心、随机、开放标签研究显示，抗病毒组1、3、5年无复发生存（RFS）率分别为85.0%、50.3%和46.1%，对照组1、3、5年RFS率分别为84.0%、37.9%和27.1%；两组1、3、5年相应的总生存率分别为96.0%、77.6%、63.1%和94.0%、67.4%、41.5%。因此，HBV相关肝癌患者建议术后长期抗病毒药物治疗，推荐使用具有较高耐药屏障的恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦。 3、中成药可预防HCC术后复发 中西医联合治疗具有优势互补和协同增效的作用。2017年，来自一项槐耳颗粒预防肝癌根治性切除术后复发转移的多中心、随机、平行对照临床研究表明，服用槐耳颗粒能降低33%的复发风险以及降低44.7%的死亡风险。 因此，现阶段临床上针对肝癌术后复发的治疗策略主要有：一是针对残肝内可能残余癌细胞：首先要尽可能减少癌细胞的残留，并对可能残留的这部分癌细胞进行侦测和杀灭，如肝动脉插管化疗栓塞（TACE）、解剖性肝切除、化疗、系统治疗、放疗等；二是改善肝脏功能与环境，通过对病态肝脏的修复与保护，降低肝细胞再次癌变的发生率，如抗病毒治疗、抗纤维化治疗或系统治疗等。 疾病是一个不断变化的动态过程，分期相对较晚的肝癌患者经过合适的治疗，疾病可能进展放缓甚至降期。因此，肝癌的围术期治疗不是一成不变的，它是随着分期的变化而采用的多模式综合序贯治疗，即针对不同阶段采取不同的治疗方式。具体来说： ①术前针对肿瘤状态及残肝体积的转化治疗，从而达到根治性切除术，以降低术后复发率。一方面是针对肿瘤状态的转化：术前采用多学科联合的治疗模式，通过介入（TACE、TARE）、放疗联合系统治疗（靶向/免疫）的新辅助治疗将肿瘤转化降期，从而将不可切除的HCC变为可切除状态，最终接受根治性手术治疗。另一方面，是针对残肝体积的转化，如ALPPS、PVE、PVE联合TACE及TARE等治疗手段，可以将不能切除的肝癌转变为可切除，或者将姑息性切除转化为根治性切除，从而降低围手术期死亡率并提高患者远期生存率。 ②术中对于高复发风险的HCC患者尽可能采用解剖性肝切除或宽切缘肝切除（≥1 cm）。2015年一项国际多中心研究显示解剖性肝切除可以降低MVI（+）的HCC患者术后早期复发率。2019年我院研究发现对于MVI（+）的HCC患者，接受解剖性肝切除和宽切缘肝切除（≥1 cm）同样可以获得临床获益。因此术前评估HCC患者的复发风险，有利于预先指导手术决策的制定，最大程度做到根治性切除，这也是近期临床研究努力的方向之一。 ③术后通过病因治疗（抗病毒治疗）及系统治疗（靶向+免疫）等多种方式的联合，对于高中危复发风险的患者可能达到降低术后复发率，延长患者总体生存的目的。 小结 总而言之，外科综合治疗是临床治疗的必然选择。术前高危因素评估可指导手术方式和时机的选择，提高根治性切除的比例。术后复发病灶的早期发现以及抗病毒、靶向联合免疫等综合治疗是提高高危复发患者术后疗效的关键。OS的延长不仅是药物疗效的金标准，也是外科治疗的最终目标。随着药物治疗的不断进步，肝癌手术的辅助、新辅助治疗将成为肝癌诊疗过程中不可或缺的组成部分。 专家简介 王葵 主任医师 教授 博士生导师 海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院） 肝外二科主任 中国抗癌协会肝癌专业委员会 常委 CSCO放射介入专委会 常委 上海市医学会普外科专科分会 委员、秘书、肝脏外科学组组长 上海市医师协会肿瘤科医师分会 委员 海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会 常委 上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗委员会 委员
